Nouvelles strategies dans le cancer du col

Le cancer du col reste un cancer de forte incidence. Deuxième responsable de mortalité par cancer chez la femme à l’échelle mondiale. Dans les pays industrialisés, le taux de mortalité par cancer du col a diminué de moitier ces 40 dernières années. Le taux d’incidence en France est de 9,9 pour 100000 en 1995.

Les deux facteurs de pronostic les plus importants sont le volume tumoral et le stade d’extension loco-régionale et lymphatique de la tumeur. Les protocoles de prise en charge thérapeutique reposent sur la chirurgie, la radiothérapie, et plus récemment sur l’association radio-chimiothérapie dans les formes avancées. L’évolution des pratiques vise à diminuer la morbidité du traitement des formes localisées de bon pronostic et d’améliorer le pronostic des formes avancées.

Le dernier congrès de la S.F.O.G. (Société Française d’Oncologie Gynécologique) qui a eu lieu en novembre 2000 à Bordeaux, a été consacré entièrement à ce sujet.

I) Concernant les formes précoces

Chirurgie et/ou radiothérapie ?

* Recommandation des S.O.R. (Standards, Options, Recommandations) 1998 :

Dans les cancers de stade précoce et en cas de tumeur de petite taille sans envahissement ganglionnaire, le traitement comporte soit une chirurgie, soit une radiothérapie, soit une association radio-chirurgicale avec des résultats carcinologiques équivalents [Landoni F, Lancet 1997].

Dans le cadre des Standards, Options et Recommandations (S.O.R.) pour la prise en charge des patientes atteintes de carcinome du col de l’utérus, publiés en 1998, aucun standard n’avait été retenu pour les tumeurs de stades Ib, IIa et Ilb proximaux. Trois options étaient proposées : radiothérapie exclusive, chirurgie exclusive ou association radio-chirurgicale.

* La Fédération des Gynécologues-Obstétriciens Hospitaliers de Strasbourg en collaboration avec l’équipe du Centre Anti-Cancéreux (Centre Paul Strauss) a opté pour un traitement chirurgical exclusif (hystérectomie élargie + lymphadénectomie iliaque sous-veineuse) des petites tumeurs TIb inférieures à 2cm, et pour l’association curiethérapie-chirurgie pour les tumeurs TIb et TIIa de 2 à 4 cm sans envahissement lymphatique.

Limites de la conservation ovarienne

La survenue d’une récidive sur l’ovaire conservé est rare dans les formes épidermoïdes. Le risque est augmenté en cas d’adénocarcinome, de lésion volumineuse ou localement étendue.

Pour G. Le Bouëdec (SFOG 1999), une conservation ovarienne est possible pour les tumeurs cervicales malpighiennes de stade I, de taille inférieure à 2cm, sans emboles et sans envahissement ganglionnaire. Pour P.Morice (Fertil. Steril. 2000), la limite est de 3cm.

La transposition ovarienne dans les gouttières pariéto-coliques pour la préservation ovarienne avant radiothérapie est une technique efficace, mais dont l’indication est rare depuis le consensus sur le traitement chirurgical exclusif des tumeurs de moins de 2 cm.

Possibilité de conservation d’une fertilité ultérieure : principe de la trachélectomie élargie

La trachélectomie élargie a été décrite pour la première fois par Dargent en 1987 et améliorée par la suite (Dargent, J.Obstet.Gynecol.1994).

L’intervention consiste à réaliser l’ablation du col utérin, avec colpectomie du tiers supérieur du vagin et ablation de la partie proximale des paracervix par voie vaginale, généralement associée à une lymphadénectomie inter-iliaque bilatérale par voie coelioscopique. Ce traitement est réservé au cancer du col débutant chez la femme jeune désireuse de grossesse.

Les résultats du promoteur de la technique sont prometteurs (Dargent, Cancer 2000) : à propos d’une série de 47 cas, le taux de récurrence est de 4% après un suivi de 52 mois et aucune des deux récidives n’est située sur le corps utérin. Il obtient 13 enfants vivants pour un taux de fausses couches tardives de 25%.

D’autres auteurs ont repris cette technique. Covens à Toronto (Cancer 1999) compare le pronostic d’une série de 32 patientes traitées par trachélectomie élargie à une série appariée de patientes traitées par hystérectomie radicale. Il conclut à une efficacité similaire des deux techniques et obtient un taux de grossesse à un an de 37%. Roy à Quebec (J. Gynecol. Obstet. Biol 2000) décrit une série de 37 patientes : 2 récidives, 13 grossesses dont 7 nouveau-nés vivants, 2 avortements tardifs, 2 avortements précoces et 2 grossesses en cours.

Malgré le risque accru d’avortement tardif et de prématurité, cette technique représente une alternative intéressante chez les patientes jeunes, désireuses de grossesse, avec des tumeurs cervicales au stade précoce, inférieures à 2 cm, traitées par chirurgie exclusive.

Intérêt de la coeliochirurgie et de la chirurgie vaginale dans la prise en charge chirurgicale

L’intérêt de la coeliochirurgie dans les formes précoces de cancer du col est maintenant bien établi par plusieurs équipes. La lymphadénectomie iliaque externe peux être réalisée soit par voie intra-péritonéale (Ecole Clermontoise), soit par voie extra-péritonéale (Ecole Lyonnaise). L’hystérectomie radicale peux être réalisée soit par voie coelioscopique exclusive (Ecole Clermontoise), soit par voie vaginale exclusive : Schauta-Amreich (Ecole Lyonnaise) ou par voie vaginale coelio-assistée (Ecole Lilloise). Quelle que soit la technique, l’association coelio-chirurgie et chirurgie vaginale permet de diminuer la morbidité par rapport à la laparotomie classique.

Les expériences de Roy au Québec à propos d’une série de 102 cas réalisés par coeliochirurgie (Gynecol. Oncol. 2000) et de Altgassen et Possover en Allemagne (Obstet. Gynecol. 2000) à propos d’une série de 108 cas réalisés par coeliochirurgie et voie vaginale, montrent toutes deux la faisabilité de ces techniques et l’avantage en terme de morbidité pour les patientes.

Limitation des curages lymphatiques : concept du ganglion sentinelle (GS)

Les curages lymphatiques pelvien et/ou lombo-aortique réalisés de façon concomitante à l’hystérectomie radicale pour le cancer du col, sont indispensables pour le « staging » de la tumeur, mais sont susceptibles d’engendrer des complications propres : lymphocèle, lymphostase.

Après les expériences concluantes pour le mélanome et le cancer du sein, le concept du GS s’étend aux cancers gynécologiques pelviens, essentiellement pour le cancer de la vulve et pour le cancer du col. Les mêmes interrogations se posent : quelle technique (injection de bleu ou injection de radio-isotope ?) et quelle fiabilité ?

Une équipe de Dallas (O’Boyle, Gynecol. Oncol. 2000) rapporte une série de 20 patientes chez lesquelles une recherche de ganglion sentinelle a été réalisée à l’aide d’une injection pré-opératoire intra-tumorale d’ isosulfane bleu (bleu Patent). Les curages ont été réalisés de façon systématique. Un ou plusieurs GS ont été retrouvés chez 12 patientes (60%). Sur 4 patientes N+, le GS n’a été retrouvé que 3 fois. L’auteur conclut à la faisabilité de cette méthode, mais à un manque de fiabilité surtout pour les grosses tumeurs (>4cm).

Dargent (Gynecol. Oncol. 2000) publie son expérience à partir d’une série de 35 patientes (69 curages iliaques externes) avec injection préopératoire intra-tumoral de bleu Patent pour des tumeurs inférieures à 4 cm. Ses résultats sont plus concluants que l’étude précédente, son taux d’échec est de 10 sur 69 dissections, avec absence de faux négatifs. Il souligne qu’il est dangereux de se précipiter dans une stratégie de prise en charge basée sur l’évaluation du GS tant que l’on n’a pas confirmation de sa valeur prédictive négative.

Une récente publication d’une équipe allemande (Malur S, Gynecol. Oncol. 2001) rapporte une série de 50 patientes chez qui la recherche du GS est réalisée par l’association d’une injection de radio-isotope la veille, et une injection de bleu Patent en pré-opératoire immédiat. Ils obtiennent un taux de détection, une sensibilité et une valeur prédictive négative de 100 %.

Bien sûr, d’autres études devront confirmer ou infirmer ces résultats, mais la technique est prometteuse et permettra probablement dans un proche avenir de limiter les prélèvements ganglionnaires.

II) Concernant les formes avancées

* Réalisation du curage lombo-aortique par coeliochirurgie

Les indications du curage lombo-aortique restent discutées : l’Institut Gustave Roussy (P. Morice, Cancer/Radiothérapie 2000) préconise un curage lombo-aortique systématique à partir d’un volume tumoral 3 cm et/ou facteur de mauvais pronostic. L’attitude préconisée par l’Institut Curie (JY. Charvolin, Lettre du Gynécologue 2000) est différente, puisqu’il conseille d’étendre la lymhadénectomie iliaque externe uniquement en cas de positivité des ganglions pelviens.

Récemment, plusieurs équipes (D. Dargent, D.Querleu, M Possover) ont montré la faisabilité du curage lombo-aortique par coeliochirurgie par voie extra-péritonéale afin de diminuer la morbidité de ce geste.

* Utilisation de la chimiothérapie concomitante à la radiothérapie

Les résultats de six protocoles randomisés, évaluant l’impact de la chimiothérapie concomitante à la radiothérapie lors du traitement initial des tumeurs de mauvais pronostic du col utérin ont été publiés récemment :

Keys HM. N. Engl. J. Med. 1999 ; 340 : 1154- 61

Morris M. N. Engl. J. Med. 1999 ; 340 : 1137- 43

Peters WA. 30 th annual meeting o/the Society Gynecologic Oncologists san Francisco, March 1999

Rose PG. N. Engl. J. Med. 1999 ; 340 : 1144-53

Whitney CW(GOG) : J. Clin. Oncol. 1999 , 17 : 1339-48.

Wong LC. J. Clin. Oncol. 1999 ; 17 : 216.

Ces six études portent sur 2174 patientes et les résultats sont concordants en faveur de l’association radio-chimiothérapie. La toxicité (principalement hématologique et muqueuse) était plus importante lors de l’administration concomitante de la chimiothérapie, mais a peu gêné la réa1isation de la radiothérapie.

Les résultats de ces études sont donc en faveur de l’association chimiothérapie-radiothérapie. Le bénéfice est particulièrement net pour les tumeurs de stade Ib, IIa et IIb avec facteurs de mauvais pronostic (diamètre de plus de 4 cm, envahissement ganglionnaire pelvien, envahissement microscopique des paramètres, marges de résection non in sano).

Au vu des résultats de ces publications, l’association radio-chimiothérapie concomitante est devenue un standard aux Etats-Unis pour les tumeurs répondant aux critères d’inclusion de ces études.

En France, une actualisation des standards, options, recommandations (S.O.R.) a été réalisée récemment :Haie-Meder C. Cancer Radiother. 2000 ; 4 : 60-75.

Recommandations concernant la place de la radiochimiothérapie dans les cancers du col :

° Pas d’indication de chimiothérapie concomitante à la radiothérapie dans les tumeurs de stade IB1, IIA, IIB proximaux de bon pronostic.

° Intérêt de l’association radio-chimiothérapie quand il existe des facteurs de mauvais pronostic : taille tumorale > 4cm et/ou envahissement des paramètres et/ou N+ .

Ces recommandations ont été suivies par la fédération des Gynécologues Obstétriciens Hospitaliers de Strasbourg.

Le vrai progrès c’est l’éradication !

Les avancées les plus importantes pour le cancer du col ne viennent pas des nouveautés thérapeutiques, mais de la prévention. On estime actuellement que 95% des tumeurs malignes du col utérin sont le résultat d’une infection à Papilloma Virus. C’est donc la vaccination contre le Papilloma Virus Humain qui représentera bientôt le progrès le plus important dans ce domaine.

La sortie du vaccin est prévue fin 2002.